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医療×哲学 常識に依拠せず多面的な視点からとらえ直す薬剤師の医療

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【CARMELINA】JAMA. Published online November 9, 2018. doi:10.1001/jama.2018.18269

Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk.The CARMELINA Randomized Clinical Trial

JAMA. Published online November 9, 2018. doi:10.1001/jama.2018.18269

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2714646

[重要]2型糖尿病患者は心血管リスクが増加する。これまでに報告されているDPP4阻害薬の3つの試験では心血管安全性を報告しているが、その検討は、心血管ハイリスクおよび慢性腎臓疾患を有する限られた数の患者にすぎない。

[目的]心血管、及び腎臓イベントハイリスクの2型糖尿病患者における選択的DPP4阻害薬であるリナグリプチンの心血管アウトカム、腎臓アウトカムへ効果を検討する。

[研究デザイン、セッティング、被験者]2型糖尿病を有する成人を対象に、27か国、605診療施設において、2013年8月から2016年8月にかけて実施された多施設プラセボ対照ランダム化比較試験。被験者はHbA1c6.5~10%で、心血管ハイリスク者(血管疾患既往および尿アルブミンクレアチニン比[UACR]> 200mg / g)、腎臓イベントハイリスク者(eGFRおよびミクロまたはマクロアルブミン尿の減少)が含まれた。なお、末期腎疾患(ESRD)を有する参加者は除外した。 最終的なフォローアップは、2018年1月18日であった。

[介入]被験者は、リナグリプチン5㎎1日1回投与群(3494例)及び、通常ケアに比べてプラセボ1日1回投与群(3485例)にランダムに割り付けられた。他の血糖降下薬またはインスリンは、臨床的必要性や国ごとの臨床ガイドラインに基づいて追加投与された。

[評価項目]一次アウトカムは、心血管死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合アウトカム。プラセボ比較におけるリナグリプチンの非劣性基準は、ハザード比95%信頼区間上限1.3以下とした。二次アウトカムは、腎不全による死亡、末期腎不全、ベースラインからのeGFRの40%またはそれ以上の低下。

[結果]6991例が組み入れられ、そのうち6979例(平均65.9歳、eGFR, 54.6 mL/min/1.73 m2; 80.1% with UACR >30 mg/g)が少なくとも1回の投薬を受け、98.7%が試験を完遂。

 中央値で2.2年間の追跡の結果、一次アウトカム発生はリナグリプチン群で434/3494 (12.4%) 、プラセボ群で420 /3485 (12.1%) であった(発生率絶対差, 0.13 [95%信頼区間 −0.63 ~ 0.90] / 100人年) (ハザード比1.02[95%信頼区間0.89~1.17]非劣性 P < .001).

 腎臓イベントは、リナグリプチン群で327 /3494 (9.4%) 、プラセボ群 で306 /3485 (8.8%), ( 発生率絶対差0.22 [95%信頼区間−0.52~0.97/100人年]) (ハザード比 1.04[95%信頼区間0.89~1.22]; P = .62). 有害事象はリナグリプチン群2697例 (77.2%) プラセボ群2723 (78.1%) 少なくとも1回の低血糖エピソードはリナグリプチン群1036例 (29.7%) 、プラセボ群1024 例(29.4%); 急性膵炎はリナグリプチン群9例 (0.3%) 、プラセボ群5例 (0.1%) であった。

[結論]心血管及び腎イベントハイリスク2型糖尿病成人において、リナグリプチンは通常ケアにプラセボを上乗せした場合に比べて、中央値2.2年での心血管複合アウトカムの非劣性が示された。

 

[コメント]これまで報告されてているDPP4阻害薬の大規模臨床試験については以下ウェブサイトを参照。

▶DPP-4阻害薬の「有効性」とは何か?

https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/di/column/aoshima2/201710/553322.html

本研究CARMELINAも基本的には過去の研究デザインと同じく、プラセボに対する心血管アウトカムの非劣性を検討したものとなっている。

■Study Design

his was a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial conducted in 605 centers across 27 countries that aimed to continue until at least 611 participants had an adjudication-confirmed primary outcome event.

■Study Participants

・(HbA1c) values of 6.5% to 10.0%

High CV risk ▶ history of coronary artery disease, stroke or peripheral vascular disease, and microalbuminuria or macroalbuminuria, defined as urinary albumin:creatinine ratio (UACR) higher than 30 mg/g or equivalent;

・high renal risk ▶

 (1) estimated glomerular filtration rate (eGFR) of 45 to 75 mL/min/1.73 m2 and UACR higher than 200 mg/g or equivalent

 (2) eGFR of 15 to 45 mL/min/1.73 m2 regardless of UACR.

・exclude ▶ Participants with end-stage renal disease, defined as an eGFR less than 15 mL/min/1.73 m2 or requiring maintenance dialysis,

・6991 patients were randomized in 605 centers, of whom 6979 received at least 1 dose of study drug and were included in the primary analysis

https://jamanetwork.com/data/Journals/jama/0/joi180139t2.png

■Outcome

・The primary outcome was defined as the time to first occurrence of CV death, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke (3-point major adverse CV event [MACE])

■Statistical Analysis

・The primary aim was to establish noninferiority of linagliptin compared with placebo for time to 3-point MACE, defined by the upper limit of the 2-sided 95% confidence interval for the hazard ratio (HR) of linagliptin relative to placebo being less than 1.3.

・Outcomes were analyzed in all randomized patients treated with at least 1 dose of study drug (treated set) using the intention-to-treat principle.

■Time to Primary and Secondary Outcomes

https://jamanetwork.com/data/Journals/jama/0/joi180139f2.png