思想的、疫学的、医療について

医療×哲学 常識に依拠せず多面的な視点からとらえ直す薬剤師の医療

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【DECLARE–TIMI 58】N Engl J Med November 10, 2018 DOI: 10.1056/NEJMoa1812389

Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes

N Engl J Med November 10, 2018DOI: 10.1056/NEJMoa1812389

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812389

[背景]2型糖尿病患者における選択的SGLT2阻害薬のダパグリフロジンに関して、心血管安全性について詳細な検討はなされていない。

[方法]心血管リスクを有する2型糖尿病患者に対して、ダパグリフロジン投与群、もしくはプラセボ投与群にランダムに割り付けた。一次安全性アウトカムは主要複合心血管イベント(心血管死亡、心筋梗塞脳梗塞)とした。一次有効性アウトカムは心血管死亡及び心不全による入院とした。二次有効性アウトカムは腎合併症(eGFR≥40%低下, 新規ステージ腎臓病, 腎臓・心血管死亡) と全原因死亡とした。

[結果]心血管疾患を有さない10186例を含む、17160例が評価された。中央値で4.2年間の追跡期間中、一次安全性アウトカムのMACEは95%信頼区間上限が1.3未満であった。(非劣性P<0.001)一次有効性アウトカムについて、ダパグリフロジンは、MACE発生率低下は示されず。 (ダパグリフロジン8.8% 対、プラセボ9.4% ハザード比0.93[95% CI, 0.84 ~1.03] P=0.17) ただし、心血管死亡及び心不全による入院は低下(ダパグリフロジン4.9%隊、プラセボ5.8%;、ハザード比0.83[95% CI, 0.73 ~0.95] P=0.005)した。 心不全の入院率が低下(ハザード比0.73; 95%CI 0.61〜0.88)したが、心血管死亡に群間の差はなかった(ハザード比、0.98; 95%CI、0.82-1.17)

 腎臓合併症は、ダパグリフロジン群で4.3%、プラセボ群で5.6%(ハザード比0.76,95%CI 0.67〜0.87)であり、全原因死亡はそれぞれ6.2%と6.6%であった(ハザード比0.93、95%CI、0.82〜1.04)。糖尿病性ケトアシドーシスプラセボ群(0.3%対0.1%、P = 0.02)よりもダパグリフロジン群でより多くみられ、レジメンの中止や重篤な有害事象と考えられる生殖器感染も多かった(0.9% 0.1%、P <0.001)。

[結論]アテローム動脈硬化症の心血管疾患リスクがある2型糖尿病の患者では、ダパグリフロジンによる治療は、プラセボと比較してMACEの増加も低下ももたらさない。心血管死亡または心不全入院は低下したが、その多くは心不全の入院が低いことを反映している。

[コメント]SGLT-2阻害薬について、これまでカナグリフロジンと、エンパグリフロジンの大規模臨床試験が報告されているが、いずれも複合心血管アウトカムについてプラセボに対して非劣性のみならず優越性が示されていた。メトホルミン以来、心血管アウトカムを統計学的にも有意な水準で低下させることを示した質の高い研究が存在しなかっただけに、大きなインパクトがあった。しかし、本研究結果は一転、非劣性は示されたものの、優越性は示されていない。

■TRIAL DESIGN AND OVERSIGHT

randomized, double-blind, multinational, placebo-controlled, phase 3 trial of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disease or multiple risk factors for atherosclerotic cardiovascular disease.

■TRIAL POPULATION

Eligible patients were 40 years of age or older and had type 2 diabetes, a glycated hemoglobin level of at least 6.5% but less than 12.0%, and a creatinine clearance of 60 ml or more per minute.

Participants with multiple risk factors were men 55 years of age or older or women 60 years of age or older who had one or more traditional risk factors, including hypertension, dyslipidemia, or use of tobacco.

■TRIAL PROCEDURES

Patients who remained eligible after the run-in period were randomly assigned in a 1:1 ratio, in a double-blind fashion, to receive 10 mg of dapagliflozin daily or matching placebo.

■OUTCOMES

The primary safety outcome was MACE (defined as cardiovascular death, myocardial infarction, or ischemic stroke).

primary efficacy outcomes were MACE and a composite of cardiovascular death or hospitalization for heart failure.

■STATISTICAL ANALYSIS

noninferiority would be shown if the upper boundary of the two-sided 95% confidence interval of the hazard ratio for MACE was less than 1.3,

Analyses were performed according to the intention-to-treat principle with the use of adjudicated events. 

■PATIENTS, TRIAL REGIMEN, AND FOLLOW-UP

A total of 17,160 participants completed the run-in phase and were eligible to undergo randomization

Patients were followed for a median of 4.2 years

■CARDIOVASCULAR AND RENAL OUTCOMES

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812389

Dapagliflozin met the prespecified criterion for noninferiority with respect to MACE (upper boundary of the 95% CI, <1.3; P<0.001 for noninferiority).

dapagliflozin resulted in a lower rate of cardiovascular death or hospitalization for heart failure than placebo (4.9% vs. 5.8%; hazard ratio, 0.83; 95% CI, 0.73 to 0.95; P=0.005)