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[総説]レニン - アンギオテンシン系:うつ病治療の新たなターゲット

★本記事は以下論文の一部の邦訳である。正確な内容については原著論文確認されたい。

Vian J.et.al. The renin-angiotensin system: a possible new target for depression. BMC Med. 2017 Aug 1;15(1):144. PMID: 28760142
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28760142

 うつ病の病態生理学は未だ明らかではなく、伝統的な経路(モノアミンの変化)に焦点を当てた現在の治療法は部分的にしか有効ではない。 うつ病の治療における寛解率は、伝統的な薬物療法で治療された患者のほんの約30%であり、複数の薬剤がしばしば適切なレベルの回復を達成するために必要とされる。[1]神経炎症、酸化的およびニトロソ化ストレス経路、うつ病におけるミトコンドリア機能不全および神経栄養シグナル伝達の関与に関するエビデンスが報告されている。[2]

  近年、レニン - アンギオテンシン系(RAS)がうつ病に関与することが示唆されており、アンギオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)またはアンジオテンシンII 1型受容体(AT1R)遮断薬のいずれかを用いてこの系を遮断することが、うつ病治療の臨床的メリットにつながるのではないかと考えられている。[3][4][5][6][7]ここでは、RASを標的としたうつ病治療薬に関するこれまでの文献を検討する。

 RASは、ウサギの腎臓で初めて血圧上昇剤レニンが同定された後、19世紀に発見された。[8]時間の経過とともに、RASは血圧および腎臓媒介性の体液恒常性の末梢調節物質であることがわかり、臨床的高血圧治療の中心的な標的であることが判明した。腎臓の傍糸球体細胞によって合成されたタンパク質であるレニンは、ポリペプチドアンギオテンシノーゲンを切断してアンジオテンシンI(Ang I)を生成する。 このペプチドは、アンジオテンシンI変換酵素(ACE)によってアンギオテンシンII(Ang II)に代謝される。

  レニンが1971年に犬の脳で同定されたのは驚くべきことであった。[9][10]その後、頭蓋内Ang IIは、血圧を上昇させ、体液摂取を促進することが示され[11][12][13][14]、アンギオテンシン受容体が脳に存在することが示唆された。中枢神経系におけるAng IIの作用は、主に2つの受容体タイプ、すなわちAT1RおよびAT2Rによって媒介される。[15][16]MAS[17]、(プロ)レニン受容体(PRR)[18]およびAT4R[19]を含む他の受容体も最近同定されているが、それらの役割はあまりよく特徴づけられていない。AT3Rは、マウスの神経芽腫細胞培養物においてAng IIの新しい結合部位として最初に報告[20]されたが、この受容体の別の遺伝子はヒトで配列決定されていない。

  AT1Rは、AngIIの末梢および中枢作用のほとんどを媒介し[21]、ストレス応答の調節に関連する複数の経路に関与している。AT1Rの刺激は、炎症マーカーの放出に寄与する。[22]Ang IIはAT1Rと相互作用し、NADPH-オキシダーゼ複合体、小膠細胞RhoA / Rhoキナーゼ経路、NF-κB、誘導性酸化窒素シンターゼ(iNOS)およびシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)を活性化する。[23][24][25][26][27][28] 次に、活性化されたCOX-2は、中枢神経系の炎症のいくつかの重要な側面、ならびに酸化的およびニトロソ化ストレスにおいて中間体を形成する。AT1R刺激はまた、いくつかの神経変性疾患において重要であり、視床下部 - 下垂体 - 副腎軸の活性化を調節する腫瘍壊死因子α(TNF-α)を放出する。[29][30]視床下部 - 下垂体 - 副腎の軸の活性化を調節する、いくつかの神経変性疾患において重要である。[31][32][33] Ang IIによる視細胞性視床下部室傍核(PVN)におけるAT1Rの刺激は、コルチコトロピン放出因子の産生を増加させる。[34][35][36]

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Fig. 1 BMC Med. 2017; 15: 144.
Published online 2017 Aug 1. doi:  10.1186/s12916-017-0916-3

 これは、下垂体前葉内の副腎皮質刺激ホルモン分泌を刺激し、ストレス応答カスケードを開始する。 したがって、ヒトにおいて、AT1R遮断は視床下部 - 下垂体 - 副腎軸活性化をダウンレギュレートする。[37]

 Ang IIはまた、腎臓の副腎皮質におけるAT1Rを介したアルドステロンの放出を刺激する。[38] Ang IIによって調節されることに加えて、アルドステロン放出は、副腎皮質刺激ホルモンおよび交感神経系によっても刺激される。

  脳におけるアルドステロンの役割は、その特定の細胞内レセプターであるミネラルコルチコイド受容体(MR)がアルドステロンより約1000倍高い濃度で循環するコルチゾールとの親和性を共有するため、以前は軽視されていた。[39] 組織がアルドステロン感受性であるためには、コルチゾールを分解する11β-ヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼ2型(HSD-2)タンパク質を発現しなければならず、MRをアルドステロンの作用に解放する。

 HSD-2は、脳内、主に孤独な管の核内だけでなく、AT1Rも発現する領域であるPVNにおいても同定されている。[40]驚くべきことに、アンジオテンシン - アルドステロン合成の歴史と並行して、脳の扁桃体、海馬および視床下部においても認識された。[41]

 AT1Rは、下垂体前葉内で特に高密度である。現代の分子的アプローチは、AT2Rが成人脳においても発現されることを明らかにしている。[42][43] AT2Rは、神経発達に関与し[44][45][46][47][48]、細胞増殖阻害、胎児組織発達、細胞外マトリックス調節、ニューロン再生、アポトーシス、細胞分化、および血管拡張および左心室肥大にも関与する。[49]

  AT2R刺激は、げっ歯類の虚血性脳卒中において神経保護効果を発揮し[50][51][52][53][54]基礎をなすメカニズムはまだ完全に特徴づけられていないが、それは抗炎症性サイトカインであるインターロイキン-10の増加を部分的に伴うと思われる。[55] AT2Rは、扁桃体尾状核、中胚葉体、淡蒼球、羽状核、下丘核、下丘核、座核、視床、および腹側被蓋領域において特に高密度である。[56]

 ACE2、アンジオテンシン(1-7)およびMas受容体のようなRASのより多くの成分が最近脳において同定されている。この代替経路は、非古典的RASと呼ばれることもある。[57]もともと、1986年にマウスの癌遺伝子として同定された[58]

 ACE2は、Ang IIを加水分解してAng-(1-7)を生成することができる。 それはAng Iを切断することもでき、Ang-(1-9)をその後のAng-(1-7)形成で生成するが、効率ははるかに低い。従って、Masは、Ang-(1-7)の受容体であり、脳内で最も発現が高いことが示唆されている。[59]   MasによるAng-(1-7)の作用は、アラキドン酸産生および一酸化窒素シンターゼ活性化に影響を及ぼすと考えられている。[60]

 

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Fig. 2 BMC Med. 2017; 15: 144.
Published online 2017 Aug 1. doi:  10.1186/s12916-017-0916-3(アンギオテンシノーゲンからAT1、AT2およびMas受容体への経路)

 近年発見されたPRRは、脳内で高度に発現されている。[61]大きな細胞外ドメインは、レニンおよびそのほとんど不活性な前駆体であるプロレニンに結合し、それらの酵素活性を増加させるが、細胞内シグナル伝達を介してAT1Rの作用も模倣する。[62][63]アンジオテンシンIV(Ang IV)に対する特異的受容体は、Ang IIよりも活性の低い別のペプチドであり、最初にモルモット海馬で同定された。Ang4がインスリン調節型アミノペプチダーゼ(IRAP)の強力な阻害剤であることが発見されたときに、AT4Rの役割が確立されたと考えられている。

 IRAPはオキシトシン分解の原因であり、Ang IVの注射によりマウスにおけるオキシトシンの抗うつ効果が消失したときに明らかになったように、気分の影響が生じるために明らかに必要とされる。最近、Ang IV結合部位アンタゴニストとIRAP阻害剤の間の相違、またはIRAPノックアウトマウスにおけるAng IVの変化していない認知応答は、IRAPが唯一のAT4R受容体であるかどうかについて疑問を投げかけている。AT4Rの役割のさらなる候補が提案されている。

  Ang IIはまた、脳血流調節にも関与している。 上昇している循環するAng IIは、下垂体器官に自由に交差する。これは血液脳関門を持たない脳室の器官であり、AT1Rを介して視床下部の室底核に信号を送り、腹側腹側髄核ニューロンおよび末梢交感神経を活性化し、血圧を上昇させる。[64] AT1Rの過剰刺激は、内皮機能不全につながる可能性があり[65]、脳血管リモデリングによって引き起こされる神経損傷および脆弱性が懸念される。[66][67][68][69][70]

  アンジオテンシン受容体が脳内に存在することは十分に確立されているが、脳内の活性型アンジオテンシンペプチドの起源はやや議論の余地がある。AngIIは親水性が強すぎて血液脳関門を通過できないため、脳内のレニンの発現は局所合成を説明するには低すぎるため、研究者は困惑している。[71][72]この明らかなパラドックスを解決するために進んだ仮説の中には、アンギオテンシンペプチドのレニン非依存性合成がある。[73]

  炎症は、ストレス、感染症および傷害における恒常性を回復させるために不可欠である。[74]ホルモンおよび循環炎症性サイトカイン、ニューロン損傷および細菌内毒素産物は、転写因子を活性化する。脳実質性小膠細胞および血液由来浸潤マクロファージによる活性化炎症カスケードも関与している。[75]十分に調節された中枢炎症性鎖は、恒常性を回復するために基本的であるが、過大な応答は、慢性炎症、神経損傷、および脳由来神経栄養因子の減少に関与し得る。[76][77][78][79][80][81]したがって、免疫応答の過剰または持続的な活性化は、脆弱な個体における疾患のリスクを増大させ、多くの神経学的および精神医学的障害の病態生理学において重要であり得る。

  炎症仮説は、うつ病が変化した免疫炎症性経路の結果であると仮定している。[82][83]これにより、免疫活性化、炎症、ニトロ酸化ストレスおよびキヌレニン経路の変化が増大し、最終的にモノアミンレベルが変化する。MDDは、炎症性サイトカインの末梢レベルの上昇を伴う低悪性炎症状態および小膠細胞活性化を特徴とする。[84][85][86][87][88][89]炎症性マーカーの正常化レベルは臨床的うつ病寛解に関連しているが[90]、持続的に上昇したレベルは抗うつ剤に対する応答の欠如と関連している。[91] C反応性タンパク質(CRP)などの炎症マーカーのレベル上昇は、うつ病の最初のエピソードのリスクを高める可能性がある。[92][93]しかし、大規模なメンデルのランダム化研究では、CRP値の上昇とCRPを有する人のうつ病との間に因果関係は認められなかった。[94]これは抗炎症治療の恩恵を受けるか、または享受しないかを層別化することができるかもしれないことを示唆している。[95]より興味深いのは、ヒトおよび動物モデルの両方において、インターフェロン-α処置によって誘発される抑うつ症状の強力な観察である。[96][97][98][99]

  その結果、抗炎症性を有する薬物も抗鬱作用を示す可能性があるとの仮説が立てられている。非ステロイド性抗炎症薬は、抗うつ薬と関連して影響は観察されなかったが、べネフィットを示唆した。[100][101]サイトカイン阻害剤は、乾癬患者または強直性脊椎炎患者]におけるうつ病および不安および疲労などの特異的抑うつ症状を改善することが示されている。[102][103][104][105]

  この発見は、動物モデルからの証拠によっても裏付けられている[106]。 オープンラベルの報告では、アスピリンは低用量でも抗うつ効果を示し[107]、選択的COX-2阻害剤と比較してより好ましい利益/リスク比を有する可能性がある。[108] [109]疫学的報告はまた、アスピリンの抗うつ効果を支持する[110]。その抗アテローム硬化性および心臓保護効果とは別に、神経保護作用および抗炎症作用を示すスタチン類は、気分関連の利益をもたらす可能性を示し、うつ病の危険性の低下と関連している。 [111][112]メタアナリシスでは、重度MDDの多価不飽和脂肪酸(PUFAs)による治療を補うことは、軽度から中等度のうつ病または予防における役割は限られているように見えるものの、有益であることが判明した。[113]

  うつ病におけるアルドステロンの役割は研究の新たな領域であり、したがって、RASによるアルドステロンの規制は考慮すべき別のポイントである。原発性高アルドステロン症患者は抑うつ症状を有する。[114][115]。動物モデルでは、アルドステロンを投与すると抑うつ行動[116]、不安[117]などにつながる。アルドステロンアンタゴニストであるエプロンは、ラットにおいて抗不安薬特性を有していた。[118]自殺行動を有するMDD患者は、MDDを持たない自殺患者および非自殺的うつ病患者と比較して、アルドステロン濃度が低いという報告がある。[119]

上記の証拠を総括すると、うつ病の病態生理の現在の理解は、炎症、酸化的生物学、アポトーシスおよび神経新生の経路に影響を及ぼす新規な治療法の探索を支持する。 アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)およびACEIは、抗炎症効果に加えて、良好な忍容性、限られた副作用を有し、米国食品医薬品局(FDAによって承認された既に広く使用されている薬剤である。 それらの神経保護性、抗炎症性、血管拡張性およびミクログリア活性化阻害効果は、それらを炎症性脳疾患および認知障害の新規治療標的の候補にする。

  動物モデルにおけるRASを標的とする薬物の抗うつ効果および抗不安効果を裏付ける証拠の本体が増加している。 アンギオテンシン遺伝子を欠損した変異マウスは、強制水泳試験において抑うつ様の行動が少ない。[120] カプトプリル(ACEI)を投与することによるAng IIの生成を薬理学的に減少させることは、類似の結果をもたらす。[121]

  今日まで、RCTはうつ病におけるACEIまたはARBの効果を評価していない。 しかしながら、観察研究は、心臓血管障害とうつ病との間の双方向リンクを確立している。前向きコホート研究のメタアナリシス[122]では、高血圧症がうつ病の危険因子であるという根拠は見つかってない。しかし、逆に、うつ病が高血圧発症リスクを高めることが示唆されており、メタアナリシスによって確認されている。[123]すべての証拠に照らして、RASは気分と心血管系との間の主要なつながりとして現れている。

  糖尿病とうつ病の新規診断を併せ持ったプライマリケア患者972例についての症例や愛称研究で、過去6ヶ月間ACEIに曝露された患者は、カルシウム拮抗薬を投与された患者に比べてうつ病のオッズ比が低かった。[124]最近の集団コホート研究でも、ACEIはMDDの発生率を低下させた。[125]

 その他、これまでに報告されている主な研究は以下の通り

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5537940/table/Tab1/

 

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