見逃されがちな薬物有害事象（薬剤性うつ）
※以下は薬剤性うつに関する総説論文［1］をベースにうつ症状を誘発しうる薬剤について忘備録的にまとめたものです。内容の妥当性、正確性は原著論文等でご確認ください。
一部の薬剤はうつ病を引き起こす可能性が示唆されている。代表的なものとしてバルビツレート、トピラマート、ステロイド、メフロキン、エファビレンツ、IFN-α等があげられる。これら薬剤では現在または過去にうつ病の既往のある患者、またはうつ病のリスクが高い患者に対して、より慎重に使用すべきである。[1]
［抗てんかん薬］
てんかん患者では、健常成人または他の慢性疾患患者と比較して、MDD（有病率6％〜80％）および抑うつ症状のリスクが有意に増加することが報告されている。[2][3] 遺伝的要因、発作活動の場所、および心理社会的問題を含む多くの要因がうつ病の一因となるかもしれないが、抗けいれん剤の使用もまたその役割を果たすかもしれない。
小規模研究において、多くの抗けいれん剤は、抑うつ症状の発症と関連していたが、バルビツール酸、ビガバトリン、トピラマートは、他の薬剤よりもより大きく影響する可能性がある。[4][5] これらの3つの薬物は、すべてγ-アミノ酪酸（GABA）神経伝達物質系に作用し、それが倦怠感、鎮静、認知機能障害、うつ状態をもたらしている可能性がある。[6]
最も古いバルビツール酸系抗けいれん薬の1つであるフェノバルビタールは、抑うつ症状と関連を示唆した最初の薬であった。Brentらは、ストレスの多い生活習慣などを調整した後でさえも、カルバマゼピン群（4％）と比較して、フェノバルビタール群（40％）がうつ症状が多いことを報告している。（P=0.02 ）[7] この抑うつ症状は治療継続中2年間持続し、フェノバルビタール中止後に軽快したことから因果関係が示唆されている。[8]
近年の研究ではバルビツレートによるうつ病の有病割合は約10％と報告されているが[9]、うつ病はこれらの患者に重大な問題を提示し続けており、バルビツール酸を服用している患者はうつ病についてモニタリングされるべきである。
てんかんや片頭痛、禁煙、および体重減少の治療に使用される抗痙攣薬トピラマートは、約10％の患者においてうつ病の発症と関連している。[10]トピラマートの使用に関連する抑うつ症状は、用量依存的であり、うつ病または他の精神疾患の個人既往または家族歴を有する患者においてより顕著と考えられ、急速な用量漸増後により発症しやすい。[11]
［9］の研究では、急速な用量漸増を受けた患者はうつ病発症のリスクが5倍に上昇した。 さらにうつ病の病歴を有する患者では、このリスクは23倍増加している。したがって、うつ病発症リスクの高い患者では、用量 – 漸増スケジュールを遅く、そして抑うつ症状のモニタリングが必要である。 注目すべきことに、トピラメートは、MDDまたは双極性障害の状況における抑うつ症状のための有用な治療であり得る。[12][13]
［抗パーキンソン病薬］
てんかん患者と同じように、パーキンソン病患者でもうつ病のリスクが高い。 多くの研究では、PD患者の25％〜45％がうつ病に罹患と推定している。[14][15]うつ病はPD患者におけるQOLの重要な予測因子の1つであるため、このことは臨床上重要である。[16]
PD患者の基本的な治療はドパミン置換（通常ドーパミン前駆体であるレボドパ）である。ところが、最近の研究では1年間レボドパで治療した患者のうつ病の有意な増加が確認されている。[17]
またアマンタジンは、脳におけるドーパミンシグナル伝達を増強すると思われる補助剤であり、PD患者のうつ病と関連している。[18]
ドパミンアゴニストにはうつ病と関連性は指摘されておらず、むしろ、プラミペキソール、やロピニロールは抗うつ特性を有することが示されている。[19][20]
モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAO Is）およびカテコール-o-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害剤も、うつ病と関連している可能性は低い。 実際、MAOIは抗うつ効果を有し、MDDの治療に使用されることもある。 PD患者によく使用されるMAO-B阻害剤であるセレギリンは抗うつ作用を有することが分かっている。[21]
［片頭痛治療薬］
うつ病と片頭痛は併存しうる。 片頭痛を訴える患者では、うつ病のリスクが2倍から4倍に上昇し[22]、うつ病の患者は片頭痛の発症リスクが3倍に上昇する。[23]この双方向的関連は、こうした疾患がセロトニン作動性及びGABA-鎮痛性の神経伝達物質系に関与している可能性があり、病態生理学的メカニズムが共有されていることを示唆している。[24]
セロトニンアゴニスト（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン）は、片頭痛の急性期治療の第一選択薬剤である。現段階では、これらの薬物療法において、うつ病の発症の関連性は指摘されておらず、片頭痛およびMDDの併存患者のうつ病の症状・頻度および片頭痛の両方を低下させる可能性があると考えられている。[25]片頭痛に用いられる他の急性治療である麦角アルカロイド（例えば、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン）もまたおそらく抑うつと関連しない。
一方で、片頭痛の急性および予防的治療に使用されるカルシウム拮抗薬、フルナリジン（本邦未承認）は、うつ病と関連している。片頭痛予防の無作為化二重盲検前向き研究では、フルナリジン治療患者の8％が抑うつ症状を発症し、治療中止に至った。[26]カルシウム拮抗薬は、薬剤が精神症状に及ぼす影響の他、錐体外路症状を引き起こす可能性があり、現在、片頭痛患者の第1選択としてはあまり推奨できない。
片頭痛の予防的治療は、抗痙攣薬（例えば、トピラマート、バルプロ酸）、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン）、またはβ遮断薬（例えば、プロプラノロール）が用いられることもある。 バルプロ酸はうつ病のリスクを増加させるという報告はほとんどないが、トピラマートは前述通り、はそのリスクを高める。繰り返しになるが、うつ病はトピラマート投与患者の約10％で起こり、 うつ病の既往があり、急速な用量増加がみられた患者ではうつ病のリスクがさらに上昇する。
アミトリプチリンおよび他の三環系抗うつ薬は、うつ病の治療に有効であり、併存頭痛およびうつ病の治療に適切であり得る。[27] β遮断薬はかつて抑うつ症状を引き起こすと考えられていたが[28][29][30]、近年の研究（大規模メタ分析を含む）では、その関連性は低い可能性を示している。[31][32]
［β遮断薬］
β遮断薬の使用とうつ病との関連が長い間、仮説として提示されてきた。親油性β遮断薬（例えば、プロプラノロールおよびメトプロロール）は、親水性β遮断薬（例えば、アテノロール）よりもはるかに容易に血液脳関門を通過する。 その結果として、神経精神医学的影響が高いのではないかと考えられてきた。
β遮断薬の使用とうつ病との関連性は議論の余地がある。 多くの症例報告およびいくつかの小さなレビューでは、プロプラノロールとうつ病との関連があり[33][34]、Thiessenらの試験[35]では、プロプラノロールによる治療が、他のβ遮断薬（親油性および親水性）よりも抗うつ薬処方の割合が高いことが示されている。
一方で、312人を対象に行われたプロプラノロールのRCT[36]では、1年間の追跡で、薬剤とうつ病との間に関連性がないことが示されている。この関連性には交絡の可能性（BZD使用や外来受診頻度）が考えられ、ある研究[37]では、交絡補正後においてβ遮断薬の使用とうつ病との間に関連性はなかった。
また、プロプラノロールを投与された5800人以上の患者を対象としたシステマティックレビュー[38]では、この薬剤がうつ症状と関連する可能性はごくわずかである可能性が示唆されている。Koらが報告したメタ分析[39]でも、β遮断薬が抑うつ症状の報告の有意な増加と関連していなかった。 さらに、親油性および非親油性剤の使用後の結果間にも差はなかった。その後のレビュー[40]でも多くの研究で関連性は示されていない。
ピンドロールは、5-HT1A自己受容体に対するその効果のために、うつ病患者の潜在的な増強剤として積極的に研究されている。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）のピンドロール増強作用を検討したRCTのメタアナリシスによれば、ピンドロールはSSRIに対する反応を促進するようであるが、全体的な奏効率は改善しないようである。[41]
［カルシウム拮抗薬］
カルシウム拮抗薬は、神経精神医学的副作用の割合が比較的低いと考えられる。 カルシウム拮抗薬は倦怠感と関連しているかもしれないが、うつ病とはおそらく関連していない。[42][43]
［抗不整脈薬］
甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症を含む甲状腺異常は、その高いヨウ素含量および甲状腺に対する直接的な毒性効果のために、アミオダロンを服用している患者の約15％に発生する。[44]この間接的なメカニズムを通じて、アミオダロンの神経精神医学的影響が起こり得る可能性がある。つまり、甲状腺機能低下症は疲労および抑うつ症状を引き起こし[45]、甲状腺機能亢進症は、（まれに）抑うつ症状と関連している可能性がある。[46] また、アミオダロンは時には抑うつ症状と直接関連していることも示唆されている。[47][48]
［ジゴキシン］
ジゴキシンは、中毒域と治療域の両方で、幅広い神経精神医学的副作用を伴う（Keller and Fishmanの優れたレビューを参照[49]）。このような影響にはうつ病が含まれてはいるが、せん妄などとの鑑別が難しいケースも多い。[50]
抑うつ症状は、小規模試験および症例報告でジゴキシンと関連しており、ジゴキシン中毒は時にうつ病と鑑別が付かないこともありうる。[51]ジゴキシンの使用に関連するうつ病は、顕著な倦怠感、食欲低下、睡眠障害を伴う。 しかしながら、これらの報告にもかかわらず、より大きな前向き試験では、ジゴキシンとうつ病との強い関連が支持されていない。[52][53]
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