高齢者に対するベンゾジアゼピン系薬剤【20分レクチャー】

　高齢者に対するベンゾジアゼピン系薬剤というと、皆さんはどんなイメージを持たれるでしょうか。こういうタイトルをつけていてなんですけど、一般にあまり良い印象を持たれる方は多くないように思います。どちらかと言えば「不適切」、そんなイメージでしょうか。

　そんな不適切なイメージが強い高齢者に対するベンゾジアゼピン系薬剤の使用ですけれど、今日は、そもそも「適切」「不適切」って何だろう、というところから掘り下げたいと思っています。だから、ちょっと皆さんが想像しているようなお話しとは違うかもしれませんけど、20分、いえ、25分ですかね、お付き合いいただけたらと思います。

【適切/不適切とは何か】

　「適切」「不適切」ってなんでしょう、というところから始めたいのですが、例えば、『HbA1cが6.0％の高齢者に対するDPP4阻害薬』は適切でしょうか。あるいは『心臓病の既往がない高齢者に対するスタチン』はいかがでしょう。まあ、必ずしも不適切ではない、というような感じでしょうか。

　では、『寝たきり高齢者に対するビスホスホネート剤』は不適切でしょうか？　こうしてみたときに、『高齢者に対するベンゾジアゼピン系薬剤』ってどんなでしょう。なんとなく不適切っぽい気もしなくはないですかね。

　ただ、よくよく考えてみると、実際の臨床判断においては、患者さんの状況など、様々な背景も考慮しなければならなく、これだけの情報で適切性を評価するのは難しいという感じかもしれません。

　このように、患者個別の文脈を考慮しなければ判断できないということは、適切な薬剤、不適切な薬剤という「種類」があるわけじゃない、ということかもしれません。『A Difference of Degree and Not Kind』とは、ある哲学者の言葉ですが、適切性・不適切性というのは「種類」の問題ではなく「程度」の問題ではないかと思うのです。したがって、患者さんをとりまく背景や文脈により、適切性の度合いも変化するといえます。このことは、言い換えると、「適切」、「不適切」という概念は薬の側にあるのではなく僕たちの認識の側にあるということなんですよね。

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（図1）薬剤の適切性/不適切性を巡る判断と価値基準

　さて、「適切」「不適切」を決定する、というのはある種の判断なんですけど、判断にも価値判断と事実判断という2つの判断様式があります。例えば「この鳥は青い」は事実判断ですが、「この鳥は美しい」は価値判断です。「この部屋の室温は１０度である」は事実判断ですが、「この部屋は寒い」というのは価値判断です。

　薬の効果で考えれば、「この薬には副作用が知られている」は事実判断であっても「この薬は不適切である」は価値判断という事ができるでしょう。つまり、「適切」「不適切」というのは、ある物事に対する事実を問題にしているのではなく、「適切性」「不適切性」という性質に関する認識の仕方を問題としているのです。そういう意味でも薬の適切性というのは薬の側にあるのではなく、僕らの認識の内にあるという事が言えると思います。

従って、薬剤効果の適切性判断というのは事実判断ではなく価値判断なのです。ではその判断基準をどう設定するか、ここで僕はその基準を薬剤の効果特性と治療に対する関心という２つの軸で考えていきます(図1)。

【適正使用における価値基準―薬剤効果特性と関心】

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（図2）薬剤の効果特性

　薬剤効果特性は大きく「予防的効果」と「対症的効果」に分けることができます（図2）。予防的な薬剤効果とは、いま現に患者さんが感じている症状を改善するようなものではなく、将来的な健康リスクに影響を与える薬剤効果です。

　例えばスタチンに期待される薬剤効果は、コレステロールを下げることではなく心臓病を予防することにあります。スタチンの薬剤効果では、こうした将来的な心臓病の発症リスクに対する価値の共有が重要になってくるわけです。

　他方で、対症的な薬剤とは、いま現に患者さんが感じている症状を緩和する薬剤効果特性を有する薬剤群です。現に患者さんがつらい思いをしていて、薬剤の恩恵が十分に得られているのであれば、多少の医学的リスクがあったとしても、患者さんにとっては不適切な薬剤とはならないケースも多いはずです。

　次に治療に対する関心を見ていきましょう。予防的薬剤に関する服薬アドヒアランスデータ[1]を見ても、多くの薬剤で服薬アドヒアランスが良いとは言えません。概ね50％程度です。ただし、二次予防になると少し上昇するようです。これは一度、経験した重篤な合併症などのイベントによって、治療に対する関心が高まっている可能性が、その理由として考えられるでしょう。

　（図3）は、7つの疾患別の患者アドヒアランスを比較した研究[2]ですけど、高血圧患者や甲状腺機能低下、2型糖尿病患者では、服薬アドヒアランスが高いことが示されています。血圧計を自宅に持っている人は結構多いと思いますけど、こういう方にとってみれば、血圧と言う数値が身近なために、薬を飲まないと血圧が上がってしまう、というような認識が強くなるのかもしれません。他方で、尿酸値や骨密度を毎日測定している人は少ないでしょう。臨床検査値が身近であるほど治療へに対する関心が高まり、服薬アドヒアランスに影響を与えていると言え、治療に対する関心の度合いは服薬アドヒアランスで評価が可能と言えるかもしれません。

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（図3）疾患別アドヒアランスの比較

【価値の時間割引】

　治療への関心は予防的薬剤に比べて、対症的薬剤で高いものと考えられます。これは価値の時間割引という人間の心理的傾向性からも示唆されます。時間割引とは、報酬が手に入る時点が今からどれくらい先かによって、その報酬の価値を割り引く傾向のことです。

　例えば、今すぐに10000円もらえるのと、1年後に10500円もらえるとしたら、皆さんはどちらを選ぶでしょうか。一般的には今すぐに1万円もらえることを選択する人が多いでしょう。人間は報酬が手に入るのが遅くなればなるほどその価値を割り引いて考える傾向にあるのです。[3]

　この「報酬」を「薬剤のベネフィット」に置き換えてみたらどうでしょうか。スタチン系薬剤についていえば、将来的な心血管リスクを低下させるというベネフィットを、薬を服用する患者さんが想像するのはとても困難なことです。それよりも今現在に起こり得る副作用リスクを重視したり、服薬の手間やコストを重視してしまうのは、価値の時間割引という人間の思考バイアスを踏まえればよく理解できると思います。

　他方で、対症的な薬剤は、今現在において悩まされている症状を改善するための薬剤です。効果が得られていればいるほど、長期的な有害事象よりも短期的な有効性に関心を向けてしまうことは多々あるはずです（図4）。

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（図4）薬剤効果における価値の時間割引

　さて、これまでの考察をまとめると（図5）のようになります。総じて、ベンゾジアゼピン系薬剤は非常に個別性が強い薬剤と言えるでしょう。

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（図5）薬物治療に対する価値認識四分割表

【ベンゾジアゼピン系薬剤の価値認識】

　では、あらためてベンゾジアゼピン系薬剤に対する価値認識を整理してみましょう。近年ではポリファーマシーという概念が注目されていますよね。そうした背景の中で潜在的不適切処方（potentially inappropriate medications：PIMｓ）という考え方が浮き彫りになってきました。

　PIMｓとは、今現在有害事象が出ていないけれど、潜在的にそのリスクが高い処方薬剤のことです。ベンゾジアゼピン系薬剤はこうしたPIMsの代表的薬剤と言えるかもしれません。実際、PIMSを系統的にスクリーニングするためのツール、いわゆるクライテリアと言うやつですが、多くのクライテリアがベンゾジアゼピン系薬剤を不適切処方として位置付けています。

　とはいえ、患者さんからしてみれば、薬が良く効いていて、薬があるだけで安心、なんてことは良くあります。また、介護者にとってみても、夜間の中途覚醒がなくなり、介護負担が減ったと言うこともありますよね。こうした人たちにとってみればベンゾジアゼピン系薬剤は決してネガティブな価値を持ちません。

　また、処方している医師だって決して悪意で処方しているわけではないのです。患者さんに少しでも楽になってほしい、そういう想いで処方しています。したがって、リスクばかりに関心を向け、「ベンゾジアゼピン系薬剤＝不適切」　とするのはやや短絡的と言えるでしょう。様々な価値観の存在を踏まえ、リスクとベネフィットのバランスを丁寧に考察していくことこそが僕の考え方の基本的なスタンスです。

【ベンゾジアゼピン系薬剤のリスクベネフィットを考察する】

　高齢者におけるベンゾジアゼピン系薬剤の有効性ってどんなもんでしょう、ということですが、24研究の統合解析[4]の結果を見てみますと、総睡眠時間は25.2分[95％信頼区間12.8～37.8]延長するという結果でした。たった25分、という印象もあるかもしれません。とはいえ、寝つきが悪くて、なかなか寝れない時の5分間が、やたら長く感じることがあるように、患者さんにとっての25分と言うのは案外重要な効果と言えるかもしれません。

　ただ、長期的な効果については不明な部分も多いです。またこの研究は精神疾患の併存がない人を対象にしたものであって、うつ病に伴う不眠などは検討の対象外となっていることに注意が必要です。また、当然ながら、副作用も多いです。代表的なものに、認知機能障害（オッズ比4.78 [95% 信頼区間1.47～15.47]）や、日中の倦怠感の増加（オッズ比3.82 [95％信頼区間1.88～7.80]）などが挙げられます。高齢者ではベンゾジアゼピン系薬剤の代謝が遅延し、いわゆる持越しによる影響が懸念されます。特に半減期が長い薬剤では注意が必要かもしれません。

【ベンゾジアゼピン系薬剤と認知症リスク】

　ベンゾジアゼピン系薬剤で短期的な記憶障害が多い、というわけですけど、長期的なリスク、つまり認知症の発症リスクはどうでしょうか。（図6）はベンゾジアゼピン系薬剤の使用と認知症発症リスクに関する主な観察研究の結果を報告年別に並べたものです。2014年あたりまではリスクが増加することが報告されていました。ところが、2015年以降、結果に一貫性が無くなってきます。2015年に報告された症例対照研究ではむしろリスクが減少するという結果でした。さて、これは一体どういうことでしょうか。

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（図6）高齢者におけるベンゾジアゼピン系薬剤と認知症リスク

　ベンゾジアゼピン系薬剤と認知症の関連性で指摘されているのが因果の逆転（reverse causality）と呼ばれるものです。つまりベンゾジアゼピン系薬剤が原因で認知症が起きているのではなく、認知症を発症する前段階における精神症状に対してベンゾジアゼピン系薬剤が処方されていると言うことです。

　認知症前段階では抑うつや無関心などの精神症状が発生することがあります[5][6]。この段階で対症的にベンゾジアゼピン系薬剤が処方されると、患者がそのまま認知症に移行した際に、見かけ上ベンゾジアゼピン系薬剤が認知症を引き起こしているように観察されるわけですが、これは認知症へ進展する人ではベンゾジアゼピン系薬剤を服用している人が多いと言うことにすぎません。まあ、鶏が先か、卵が先か、という議論と同型です。

【ベンゾジアゼピン系薬剤と骨折リスク】

　次に、ベンゾジアゼピン系薬剤と骨折リスクについて見ていきましょう。ベンゾジアゼピン系薬剤は転倒のリスクファクターであることは良く知られています。またこの転倒が原因で骨折につながることは想像しやすいと思います。過去に報告されている研究でも一貫してリスクの増加が見られます。高齢者が骨折、を起こすと、その生命予後はかなり悪くなることも多くの研究で報告されています。したがって、こうしたリスクは軽視できるものではないと言えます（図7）。

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(図7)ベンゾジアゼピン系薬剤と骨折リスク

　しかしながら、高齢者の睡眠障害そのものが、転倒の独立したリスクファクターとも言われています[7]。睡眠障害を治療しないというものまた、骨折に繋がってしまうかもしれません。また寝たきり患者ではどうでしょうか。そもそも転倒を引き起こす可能性は低い、つまり、ベンゾジアゼピン系薬剤で骨折リスクは高まるかもしれないけれど、患者個別の背景を考慮すれば、必ずしも注目すべき有害事象とは言えないケースも多々あるように思います。

　転倒リスクを高める薬剤はベンゾジアゼピン系薬剤以外にも多岐にわたります（図8）。なにもベンゾジアゼピン系薬剤の転倒、骨折リスクだけがクローズアップされる必要はないかもしれません。近年、転倒リスクを高める薬剤群を総じて、fall-risk-increasing drugsなんて呼ぶことがあるようです。

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（図8）fall-risk-increasing drugs　

　fall-risk-increasing drugs　略すとFRIDｓなんていうんでしょうかねぇ。ただ、こうした薬剤に対する介入も、実はあまりうまくいかないことがランダム化比較試験[8]で示されています。この研究では、転倒により救急診療部を受診した620例の高齢者が対象となりました。FRIDｓの中止介入群と通常ケア群が比較され、自己報告に基づく転倒初発が検討されています。その結果、中止介入を行ってもなかなかうまくいかないことが示されていたりします（図9）。

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(図9)FRIDｓ中止介入の結果

　また、この研究では、ノンコンプライアンスや新規診断のために薬剤追加されたことなどの原因で中止介入の35％が不成功に終わったという残念な結果になっています。介入前後でFRIDSの処方割合はほとんど変化していないんですよね。なかなか中止介入は難しいかもしれませんね。

　転倒の発生は極めて多因子的です。必ずしも薬剤が直接の原因ではないこともあります。（図10）のように、高齢者における介入可能な転倒の危険因子は多岐にわたることが分かるかと思います。薬剤、それもベンゾジアゼピン系薬剤の骨折リスクだけがクローズアップされる必要は必ずしもありません。他のリスクファクターがあるのならば、そこから介入しても良いはずですし、一つのリスクファクターのみを考えてもうまいこと行かないかもしれません。むしろ視野を広げることの方が大切です。

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（図10）介入可能な転倒リスク因子

【ベンゾジアゼピンと肺炎リスク】

　では、ベンゾジアゼピン系薬剤と肺炎リスクについて見ていきます。高齢者を対象とした2011年の研究では明確な差は出ませんでしたが、それ以降の研究では肺炎発症や呼吸器アウトカムの悪化が報告されています（図11）。とはいえ、加齢そのものが肺炎のリスクファクターとも言えます。2017年のコホート研究は認知症患者を対象としたものですが、認知症そのものが誤嚥性肺炎の大きなリスクファクターですよね。

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(図11)ベンゾジアゼピン系薬剤と肺炎リスク

　高齢者における誤嚥性肺炎のリスクファクターを検討した疫学調査 [9]によれば、そのリスクファクターとして、嚥下機能の低下や、脱水、認知症などが挙げられています。高齢者が引き起こし得る肺炎の多くが誤嚥性肺炎です。つまり高齢者肺炎というのは感染症ではありますけど、様々な病態が引き起こす身体機能低下がもたらす感染症、つまり多因子的発生機序を有する感染症と言えるのです。

　従って、ベンゾジアゼピン系薬剤はそのリスク要因の一つとして捉えていくことが肝要であり、肺炎リスクの高い患者、そうでない患者で同薬の適切性の『度合い』が変わってくるでしょう。

　認知症があり、誤嚥リスクが高い患者ではその使用は控えた方が良いかもしれませんし、誤嚥リスクがそれほど高くなく、また薬剤の効果がしっかり実感できているのであれば、肺炎リスクを懸念して、その使用をすぐに中止ししなくても良いかもしれない。いずれ身体機能が低下していった時にリスクが増加する可能性も踏まえて、長期的なフォローをすること、まずはそうしたことが肝要かもしれません。

【ベンゾジアゼピン系薬剤の適正使用とは何か】

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（図12）ベンゾジアゼピン系薬剤により増加しうる有害事象とその背景

　（図12）に示したのはベンゾジアゼピン系薬剤でリスクが増加しうるアウトカムですけど、その背景には患者個別に様々な背景因子が多数寄与しています。そもそも加齢そのものが、こうしたアウトカム発症のリスクファクターと言えます。目の前の患者に対して、リスクを減らすためにどのような要因を考慮すべきか、患者の個別性を踏まえたうえで、優先的に考慮できるものはどれか、そうした思考プロセスが肝要です。必ずしもベンゾジアゼピン系薬剤を優先的に中止しなくても良い可能性があったりします。

　もちろん、ベンゾジアゼピン系の使用は短期間が望ましいわけです。できれば４週間以内の使用に留めたいところです[10][11]。できる限り長期漫然投与に至らないよう、ベンゾジアゼピンのリスクとベネフィットについて、治療開始時に医療者及び患者の共通認識をあらかじめ構築しておく必要があるのは間違いないでしょう。

　ベンゾジアゼピン系薬剤の短期的な副作用はともかく、長期的な有害事象は、そのリスクが曖昧であるか、リスクがあったとしても患者個別性が強いと言えます。ベンゾジアゼピン系薬剤の減量、中止が目的なのではなく、患者個別の背景状況を丁寧に考察し、薬剤師の立場にあっては、患者や医師の治療方針という価値観を考慮したうえで、どんな臨床判断を行っていくか、そういったプロセスが肝要です。

　リスクが曖昧で、個別性を帯びているからこそ、このような価値観に関心を向けることができるのだと思います。薬剤を適正に使う、とは聞こえが良いですけど、高齢者においては、ベンゾジアゼピン系薬剤を中止しようがしまいが、こうした有害事象は起こりえます。仮に、有害事象がおこってしまっても、後から振り返った時に、臨床判断をめぐる確かなプロセスが残っていたとしたら、そのプロセスこそが薬剤の適正使用に他ならないと僕は思います。ベンゾジアゼピン系薬剤の適正使用とは、臨床判断を行うまでのこれら一連のプロセスにあると言うことができるでしょう。

【参考文献】

[1] Am J Med. 2012 Sep;125(9):882-7.e1. PMID: 22748400

[2] Pharmacotherapy. 2008 Apr;28(4):437-43. PMID:18363527

[3] 価値の時間割引については以下の書籍に詳しく記載がありお勧めです。