不適切処方、ポリファーマシー解消のための勧告（International Group for Reducing Inappropriate Medication Use & Polypharmacy (IGRIMUP): Position Statement and 10 Recommendations for Action）
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Mangin D, et al : International Group for Reducing Inappropriate Medication Use & Polypharmacy (IGRIMUP): Position Statement and 10 Recommendations for Action. Drugs Aging. 2018 Jul 14. [Epub ahead of print] PMID: 30006810
［１．背景と目的］
ここ数十年にわたり、処方薬剤数は世界的に増加している。 慢性疾患および高齢症候群の有病割合が増加した結果、高齢者は、米国で使用される薬物療法の3分の1を消費する主要な消費者である[1][2]。より若年人口集団と比較して、高齢者は薬剤関連の有害事象リスクが高い[3]。超高齢者、複数の併存疾患、認知症、フレイル、限定された余命など、患者背景は、薬物治療におけるリスクとベネフィットのバランスを著しく変える。これらの特徴は、しばしば薬物クリアランスの障害および生理学的状態の維持の減弱[4]を伴い、さらにポリファーマシー状態（慣例的には5つ以上の薬剤を長期服用している状態と理解されている）が付け加わると、有益な効果は大幅に減り、多くの薬物治療でリスクが増加し、薬物有害事象（ADE）や不適切な薬物使用が避けがたい。薬剤の不適切使用やポリファーマシー（IMUP）においては、社会、経済、医療におけるネガティブな帰結をもたらすという堅牢なレビューが報告されており、その概要を表1にまとめる。
（表1）薬剤の不適切使用とポリファーマシーのネガティブアウトカムとリスク
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１．特異的薬物有害事象 ２．薬物相互作用 ３．薬物疾患相互作用 ７．大腿骨頸部骨折12 ８．尿失禁[16] １０．入院17[19][20][21][22][23][24][25][26] １１．長期介護ケア施設、高齢者施設への入所20, 21, 22, 23, 24,[27] １２．生活の質の低下27 １３．死亡27 １５．保健システムと患者個人のコスト増加17, 20, 21, 22, 23, 24 [29][30][31][32][33][34][35][36] |
コレステロール上昇、血糖値上昇、血圧上昇などの多くのリスク要因は、高齢者における疾患徴候を鈍らせ[37][38][39] また、時にリスク要因が逆転して、予後良好の予測要因となる。したがって、若年層向けに開発された目標を達成するための生理指標で定義された条件では、効果がないか、予後が悪化する可能性がありえる26 [40][41][42]。
いくつかの状況ではアンダー処方の重要性とリスクに注目しながら、このポジションペーパーの焦点はオーバーユーズである。ADEを含む医療上のエラーは、多くのイベントが認識されている現在、死亡の原因となっている24 [43][44]
複雑な罹患率を有する高齢層分が拡大するにつれて、多くの人々が、このグローバルな課題、一般的にはIMUPに直面するために、知的、経済的、専門的な面で不十分であると警告している36[45][46][47][48][49][50]。したがって、現在の世界的な医療動向には、IMUPに対する積極的で協調的な行動が必要であると考えられる。私たちは国際協力活動にIGRIMUP（不適切な薬物使用とポリファーマシーを減らすための国際的なグループ）の最初の立場声明を提示し、IMUPとそのドライバーを全世界的に予防し対抗するために必要な措置について勧告する。
［２．不適切な薬剤の使用とポリファーマシーとその臨床効果を減らすための主なアプローチ］
IMUPを減らそうとしたツールや戦略についての多くの研究報告がある。 しかし、IMUPの世界的な増加は、その有効性が限られていることを示している。 死亡率、罹患率、機能、認知、患者の健康、医療サービスの利用率、費用など、健康アウトカムに対するこれらのアプローチの有益な効果についての情報は不十分である。
多剤併用中止に関する2010年のコホート研究50では、地域在住患者の薬物中止に対する一般的なアプローチは、有益な健康アウトカムを支持すると言及されている。さらなるコホート研究では、薬物離脱による長期的な健康上の利点が、薬物中止を拒否した対照と比較して示唆されている[51]。これらの前向き研究は、潜在的な副作用を評価しながら、投薬の減少および健康アウトカムへの明らかなベネフィットを示唆したが、無作為化比較試験ではなかった。 長期居住介護施設の研究では、投薬が減少する可能性はあるものの、すでに転倒を起こした人の転倒の減少を除いて、有益な結果が示されていない[52][53]。
潜在的なベネフィットに関する他のエビデンスは、「回避する薬物」の明示的リストの遡及的評価に基づいており、ADEの入院とこれらを比較して、そのような事象を予測する際の感度を決定している。1つのレビューでは、多剤併用療法を減らすための薬剤師および医師ベースの介入による健康アウトカムのエビデンスには限界があり、相反するとの結論が出されており、さまざまな設定における総合的な介入と臨床成果を評価するランダム化比較試験の実施が推奨されている[54]。
IMUPを改善するために提案された主要な方法を提示し、いくつかの方法で成功した臨床成績がどこで達成されたかを簡単にまとめる。これらの方法は、通常、explicit criteria-based toolsとimplicit judgment-based toolsに分類される。
2-1:コンピュータ支援デジタルツール
IMUPを検出するための明確な基準の適用を容易にするために、多くの国で様々なコンピュータプログラムが開発されている。電子カルテに完全な投薬情報を持つ国では、これらのシステムは、コンピュータを起動して新薬を処方しようとする際に、臨床医に多種多様な潜在的な薬物相互作用を警告する警報を発する可能性がある[55]。しかしながら、臨床決定支援を伴うコンピュータ化された医師のオーダーエントリーに関する10の研究システマティックレビューは、ADEsの減少に対して一貫していない[56]。自動メッセージ、特に多くの警告と繰り返しの警告がある場合、リマインダーに対する疲労と無感情につながることが示唆されている[57]。また、意思決定支援が単一疾病指向であるコンピュータにあまりにも頼りすぎると、高齢の患者に誤解を与えたり害を及ぼすことがあると警告している50 [58]。
2-2: Explicit Tools
Explicit Toolsには、避けるべき薬物のリストまたは不適切な薬物使用の特定の指標が含まれている。 7つのツールを比較しても類似点は見られなかった[59]。最も広く使用されているのはBeers criteriaや、Screening Tool of Older Persons’ potentially inappropriate Prescriptions/Screening Tool to Alert to Right Treatment (STOPP/START)である[60][61][62][63][64][65][66]。両者とも2015年に更新された。この基準は不適切な医薬品を、処方を避けるための薬。 特定の状況で回避する。 慎重に使用することと分類している。
1991年のBeers initiativeに続いて、ドイツではPRISCUS[67]、フランスのFORTA[68] ノルウェーのNORGEP[69] カナダのIPET[70] やその他[71] [72]オーストラリア[73] [74] タイ[75] In 米国では、ACOVE[76][77], the Health Care Financing Administration expert consensus panel drug utilization review criteria [78] Geriatric Risk Assessment MedGuide (GRAM) [79] など世界各国で様々な基準が作られている。
他のスケールでは、薬物の抗コリン作用性負荷を具体的に特定するものがある。 抗コリン負荷を評価するために開発された複数のスケールの中で、薬物負荷指数は、健康への悪影響を最もよく予測するように思われる[80]。
ビアーズ基準は、無作為化比較試験でまだ評価されておらず、したがって、ADE患率、死亡率、入院および/または費用の減少におけるリスト効果の程度は不確実である。 前向きコホート研究での分析は、ADEの結果として入院を予測する上での適度な感受性を示す65。同様に、高齢の入院患者にSTOPP / START基準を適用すると、処方の妥当性が大幅に改善され64緊急入院を引き起こす可能性のある回避可能なADEを潜在的に減らすことができる65[81]。このツールはまだプライマリケアにおいて、プロスペクティブにテストされておらず、長期アウトカムへの影響はまだ説明されていない。 これらのリストは、単一の薬物/疾患指向のアプローチによって制限されており、定期的な更新が必要である。
Geriatric Risk Assessment MedGuide（GRAM）ツールを使用することは、新規に入院した患者のADEに起因する、せん妄、入院、死亡率の低下に有効であることが分かった79。しかし、その他の臨床転帰は評価されておらず、まだプライマリケア環境で前向きに検討されていない。
「Fit for the Aged Criteria」（FORTA）は、個々の適応症に基づいてネガティブラベルとポジティブラベルの両方を組み合わせたものである。 それは、安全性、有効性、および全般的な年齢の妥当性に関するエビデンスに応じて、薬物を4つのグループに分類する［（A）明らかなベネフィットあり不可欠。 （B）有効性は証明されているが、効果の限界または安全性の懸念がある。 （C）疑わしい有効性または安全性。 （D）避ける］[82]入院した高齢者の患者におけるFORTAの有効性を確認する無作為試験は、投薬の質の改善とADEsの減少と関連していた[83]。全体的な患者アウトカムへの影響は、まだ検討されていない[84]。
explicit toolsの潜在的ベネフィットに関するエビデンスは、「回避する薬物」のリストを使用して遡及的な評価に基づいており、ADEの入院とこれらを比較して、そのような事象を予測する（したがってそれらの潜在的な可能性を防ぐ）可能性を判断する。これらの研究は遡及的な疫学データを提供するが、これらのリストの将来の適用の利益を理解するのに必要な適切な不偏的なエビデンスを提供しない。
2-3:Implicit Approaches
薬物治療の妥当性を判断する、Implicit Approachesは、研究データ、臨床的状況、および患者/家族の嗜好を考慮する[85][86]。Implicit Approachesはアルゴリズム的でなく、より多くの時間、知識、判断を必要とする。このより複雑なアプローチは、多峰性および共通の意思決定モデルに適している。しかしながら、このアプローチの複雑さは研究デザインの問題を生じさせ、有効性と安全性を評価する研究はほとんど行われていない。
2-3-1:総合的な高齢者評価
包括的な高齢者評価（Comprehensive Geriatric Assessment ：CGA）は、問題を特定し、個別化ケアプランによって適切に管理するために使用される、高齢患者の特徴、認知、機能、病状、社会状況の徹底的な評価である[87]。CGAの実行にはバリエーションがあるが、薬物レビューは不可欠な要素である76。時間制限が懸念される場合、最低限の要件は、最もリスクが高いか、または最も高い利益を有する薬剤に焦点を当てることである28。虚弱な入院高齢者にCGAを使用した多分野チームのアプローチは、通常のケアと比較して重度のADEおよびIMUPを有意に減少させることが示されている[88]。したがって、CGA自体がIMUPを削減するための重要なツールとして役立つかもしれない[89][90]。
2-3-2: Medication Appropriateness Index
薬効適正指数（Medication Appropriateness Index）は、表示、有効性、用量、正しい方向、実際の方向、薬物 - 薬物相互作用、薬物 - 疾患相互作用、重複、持続時間、および費用の10要素を評価する、処方適性の判断基準プロセス尺度である[91]。異小規模な研究では、通常の治療と比較してADEを減少させたが[92]、このツールはより大きな設定で広く使用されていなかった。
2-3-3: Prescribing Optimization Method（処方最適化）[93]
処方最適化法は、以下の6つの質問に基づいている：
・過小評価が存在し、投薬の追加が示されていますか？
・患者は自分の投薬スケジュールに従っていますか？
・ どの薬を取り除くことができ、どの薬は患者にとって不適切であるか？
・どのような悪影響が現れていますか？
・どの臨床的に関連する相互作用が予測されるか？
・投与量、投与頻度、または薬物の形態を調整すべきか？
2-3-4:SMART (Specific, Measurable, Acceptable, Realistic, and Time-framed) Tool[94]
SMARTツールは、複雑な高齢者用薬物レジメンを検討する方法である。薬物治療計画の妥当性と安全性に注意を喚起する10の質問で構成されている。
2-3-5:Patient-Focused Drug Surveillance
患者中心の薬物監視がスウェーデンの介護施設で開発された[95]。介入には医師主導の患者中心のアプローチが含まれており、薬物治療を最適化し、患者の健康状態を考慮して多剤併用を減らした。 このアプローチは、虚弱な高齢者との薬物療法の利点とリスクについての議論を支持し、密接な監視と再評価を伴う。
2-3-6: CRIME (CRIteria to Assess Appropriate Medication Use Among Elderly Complex Patients)[96]
CRIMEは、5つの共通条件（糖尿病、高血圧、うっ血性心不全、心房細動、および冠状動脈性心疾患）のみの薬理学的治療に関する19の明示的な推奨を提供する。脆弱性特性に沿って、CRIMEは、薬物の利益/リスク比に悪影響を及ぼし、その有効性を低下させる可能性のある老化の複雑な側面（すなわち、寿命、機能/認知障害、および老人性症候群）を考慮する。
2-3-7:PATH (Palliative and Therapeutic Harmonization) Program
PATH（Palliative and Therapeutic Harmonization）プログラムはカナダで開発された[97]。このプログラムの1つの目標は、高血圧、糖尿病、心血管疾患の予防のためのスタチン使用などの一般的な慢性疾患の証拠レビューを用いて、従来の臨床プラクティスガイドラインを置き換えるための脆弱性治療ガイドラインを達成することである[98][99]。
2-3-8:10-Step Discontinuation Guide
10ステップ中断ガイドは、スコット（Scott）らによって策定された。 他のフレームワークで提起された提案と指針を統合する28[100][101]。
2-3-9:Good Palliative Geriatric Practice Algorithm
高齢者にエビデンスがない場合に、できるだけ多くの予後を改善しない薬を同時に中止する積極的なプロセスである。また患者の状況およびケアの優先度に注意を払い、フォローアップモニタリングを提供する。養護老人ホームでは、患者1人当たり2.8薬物の中止により、死亡率が24％、急性期ケア施設への紹介が18％減少した[102]。地域在住高齢者では、患者1人当たり4.4薬物の中止により、患者の88％において全体的な健康状態が改善し、健康状態が改善した。 中止された薬剤のわずか2％が再投与されなければならず、脱落の結果として重大な有害事象は記録されなかった50。
３．不適切な薬物使用とポリファーマシーを減らすための勧告
の妥当性を検討する。
- 薬剤中止にあたり、標準化されたリストを超えて各薬剤を検討すべきである（個人のための多くの不必要で不適切な薬物療法は、「潜在的に不適切な薬物療法」のリストには含まれていない50）
- ポリファーマシーに対して、implicit 、 explicit approachesは両者ともに用いる。
- 臨床試験で高齢患者の過小説明に取り組む
- 多剤併用療法に対する商業的影響を認識し、取り組む
- 医療教育はIMUPとその潜在的な悪影響に重点を置く必要がある。
- 薬物の副作用と利益に同等の注意を払う方法を見直すべきである
- 患者が多併存疾患を有する場合、単一の疾患モデル（およびそのインセンティブ）は捨てるべきである。
- 高齢の複雑な患者の決定は、期待される生存と生活の質を日常的に考慮し、患者/家族の好みに最優先するべきである。
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